Page 71 - GALENIKA MEDICAL JOURNAL

otežava postavljanje tačne dijagnoze. Jedan od razloga je preko smanjenja ekspresije ciklooksigenaze-2 i posledičnog
farmakokinetika CsA, ali se ne sme zanemariti ni uticaj indi- smanjenja produkcije metabolita arahidonske kiseline .
28
vidualnih varijacija u pogledu osetljivosti na CsA .
4
Hronična nefrotoksičnost je poznata još od početka pri-
Visoke doze CsA su efikasan i selektivan inhibitor akti- mene CsA. Myers i saradnici su pre skoro 40 godina objavili
vacije T limfocita, sa minimalnim uticajem na već aktivisa- rad o hroničnoj nefrotoksičnosti CsA u kome su analizirali
ne citotoksične CD8+T ćelije, granulocite i makrofage, što bolesnike sa presađenim srcem, a koji su dobijali CsA . Na-
17
je predstavljalo značajan napredak i prednost u odnosu na kon toga, pogoršanje funkcije bubrega sa histološkom sli-
druge imunosupresivne lekove. Istovremeno, CsA nema uti- kom trakaste fibroze intersticijuma i atrofije tubula sa fokal-
caja na fagocite, niti supresorno dejstvo na koštanu srž . nom sklerozom glomerula tokom dugotrajne primene ovog
22
leka, zabeleženo je kod bolesnika sa presađenim plućima,
Neželjeni efekti ciklosporina podrazumevaju, osim jetrom, odnosno sa autoimunim bolestima 29, 30 .
nefrotoksičnosti, neurološke neželjene efekte poput gla-
vobolje, encefalopatije, anksioznosti i konvulzija, zatim
metaboličke i endokrinološke poremećaje, kao što su disli- Patohistologija nefropatije
pidemija, hipomagnezemija, hiperkalemija, ginekomastija
i hipertrihoza, a takođe može uzrokovati hipertenziju, ari- uzrokovane ciklosporinom
tmije, hepatotoksičnost i dijareje. Međutim, ove neželjene Hijalinoza arteriola je tipičan patohistološki nalaz ciklos-
reakcije se povezuju sa visokim dozama CsA koje su bile čak porinske nefrotoksičnosti, koju karakteriše nodularni hijalin
25 mg po kilogramu telesne mase dnevno, a što je dovelo i depoziti u tunica media aferentne arteriole. Jedan od najče-
do promene pristupa, odnosno smanjenja doze ovog leka u šće opisivanih nalaza je i takozvana trakasta fibroza intersti-
narednom periodu . cijuma. Posledična ishemija, odnosno hipoksija tkiva dovodi
23
do oštećenja koje je slično reperfuzionom oštećenju u kome
ključnu ulogu imaju slobodni kiseonični radikali koji dovo-
Primena niskih doza ciklosporina de do oštećenja ćelija i apoptoze. CsA stimuliše ekspresiju
TGF-β koji podstiče fibrozu preko povećane produkcije pro-
U ranom periodu uvođenja CsA u kliničku praksu, inici- teina ekstracelularnog matriksa i indukcije epitelijalno me-
jalna doza za transplantaciju solidnih organa je bila oko 20 zenhimske tranzicije 12, 29 . Takođe, aktivacija RAAS (Renin-An-
mg/kg dnevno, nakon čega bi se smanjivala svake nedelje giotensin-Aldosterone System, RAAS) je važna za nastanak
do 5-10 mg/kg na dan. U slučaju autoimunih bolesti, doza ciklosporinske nefrotoksičnosti, i to vazokonstriktornim,
je bila 4 do 6 mg/kg dnevno. Bolesnicima sa alogenom tran- proinflamatornim i profibrotičkim efektima 31, 32 .
splantacijom hematopoetskih stem ćelija davane su manje
doze CsA, obično 1 mg/kg na dan, a ciljni nivo u krvi je bio
150 do 400 ng/mL .
24
Protokoli sa smanjenim dozama
Doze CsA manje od 3 mg/kg dnevno se smatraju niskim ili sa isključivanjem CsA
dozama, a doze iznad 4 mg/kg su već visoke doze. Prvi S obzirom na evidentan problem sa nefrotoksičnošću
pokušaji smanjivanja doze CsA su bili vođeni željom da se CsA, odnosno kalcineurinskih inhibitora, sprovedene su
smanje/eliminišu neželjeni efekti, a održi imunosupresivna brojne studije u cilju procene efikasnosti protokola sa ma-
efikasnost. Međutim, nefrotoksičnost CsA korelira ne samo lim dozama CsA ili takrolimusa. Jedna od najznačajnih je
sa dozom, već i sa dužinom trajanja terapije, i ukoliko se na ELITE-SYMPHONY studija koja je pokazala da bolesnici koji
vreme smanji doza ili isključi CsA, nefrotoksičnost je rever- su dobijali niske doze takrolimusa imaju bolji eGFR, najbolje
zibilna .
25
preživljavanje alografta i najmanju učestalost akutnih odba-
civanja. Nešto slabiji, ali komparabilni rezultati zabeleženi
su u grupi bolesnika koji su dobijali male doze CsA . Slični
33
Patofiziologija nefrotoksičnosti CsA rezultati su dobijeni i u CAESAR studiji u kojoj je pokazano
Akutna nefrotoksičnost je uzrokovana vazokonstrikci- da prekid terapije CsA dovodi do značajno veće učestalo-
jom aferentne arteriole sa posledičnim smanjenjem bu- sti akutnih odbacivanja, ali i da primene malih doza CsA u
brežnog protoka krvi i povećanjem vaskularne rezistencije okviru imunosupresivnih protokola sa preparatima mikofe-
u bubrezima, što je zaključeno na osnovu eksperimentalnih nolične kiseline i kortikosteroidima imaju dobru efikasnost
studija sa visokim dozama CsA (20 mg/kg). Smatra se da su u pogledu funkcije alokalema i učestalosti akutnih odbaci-
34
ove promene uzrokovane aktivacijom simpatikusa i poveća- vanja . Pored toga, ove studije su pokazale da smanjenje
njem aktivnosti renina u plazmi . Pored aktivacije sistema doze CsA ili prekid njegove upotrebe ne donose poboljšanje
26
35
renin-angiotenzin, CsA povećava koncentraciju vazokon- dugotrajnog preživljavanja alografta .
striktora poput endotelina i tromboksana, ali i smanjuje pro-
dukciju vazodilatatora, kao što su prostaciklin, azot oksid i Dok je akutna CsA nefrotoksičnost potkrepljena broj-
prostaglandin E2 . CsA može uzrokovati vazokonstrikciju nim naučnim dokazima, koncept hronične CsA nefropatije
27
je još uvek predmet debate, naročito posle nekoliko radova

REVIJALNI RADOVI Galenika Medical Journal, 2023; 2(8):67-72. 69