Page 46 - GALENIKA MEDICAL JOURNAL
P. 46
sekretuju anti-AChR antitela, dok kasnije ovu funkciju preuzi- Kod oko 10% pacijenata sa SAMG standardnim serolo-
maju sekundarni limfoidni organi. Ipak, ostaje nejasno zašto škim testovima se nijedna od pomenutih antitela ne mogu
nije nađena apsolutna korelacija između formiranja germi- detektovati i oni se označavaju kao pacijenti sa „seronega-
nativnih centara u timusu i prekomerne ekspresije proinfla- tivnom“ SAMG. Međutim, usavršavanjem tehnike radioeseja
matornih citokina, kao ni korelacija sa lančanom reakcijom i uvođenjem cell-based eseja i kod ovih pacijenata u značaj-
povećane ekspresije alfa subjedinice AChR na epitelijalnim nom procentu se mogu detektovati neka od pomenutih an-
ćelijama timusa, regrutacije perifernih B limfocita, disfunk- titela. Seronegativna SAMG ima blaže kliničko ispoljavanje,
cije Treg ćelija i, konačno, intratimične produkcije anti-AChR ali je u drugim karakteristikama, uključujući i nalaz timusne
antitela. Anti-AChR antitela koja produkuju plazma ćelije su hiperplazije, ona veoma slična AChR pozitivnoj SAMG. Ipak,
kod AChR pozitivne MG predominantno IgG1 i IgG3 supkla- timusna hiperplazija u ovoj grupi pacijenata je znatno ređa
se, i kao takva su snažni aktivatori komplementa. Njihov Fab nego kod AChR pozitivne SAMG. Takođe, kod manjeg broja
kraj se vezuje za AChR, a Fc kraj za Fc receptor (FcR) koji je pacijenata sa SAMG otkrivaju se i antitela na druge ekstra ili
prisutan na svim imunocitima. Ovi Fc receptori mogu biti intracelularne antigene neuromišićne spojnice, kao što su
aktivirajući (FcγRI, FcγRIIa/c, FcγRIII) ili inhibitorni (FcγRIIb). agrin, titin, rianodin receptor, kortaktin, Kv1, 4 kalijumova
Supstance koje mogu modulirati funkciju ovih receptora su kanala, kolagen Q i dr.
danas aktuelne kao nova potencijalna terapija SAMG. Ova
forma SAMG, sa antitelima usmerenim prema nAChR postsi- U odnosu na prisustvo timusne patologije kod bolesnika
naptičke membrane mišića, najčešći je oblik SAMG i prisutna sa SAMG, kod 10–15% prisutan je tumor timusa thymoma,
je kod oko 85% svih pacijenata sa SAMG . kod 70–80% timusna hiperplazija i kod oko 20% perzistentni
7-9
ili atrofični timus.
Znatno ređe, kod 5–8% pacijenata sa SAMG detektuju
se antitela na mišić-specifičnu tirozin kinazu (MuSK-antite-
la). Mišić-specifična tirozin kinaza (MuSK) je postsinaptički Terapija SAMG
protein koji je krucijalan za sazrevanje i organizaciju neuro-
mišićne spojnice . Agrin koji se oslobodi iz presinaptičkog S obzirom na to da su patogenetski procesi koji leže u
10
nervnog završetka se vezuje za low density lipoprotein recep- osnovi različitih podtipova SAMG (AChR-pozitivne, MuSK-po-
tor related protein 4 (LRP4), što dovodi do aktivacije MuSK. zitivne, LRP4-pozitivne i seronegativne) značajno različiti, lo-
Naime, MuSK se tada fosforiliše, što ima za posledicu „kla- gično je da postoje i razlike u kliničkom ispoljavanju SAMG,
sterisanje“ rapsina i AChR na vrhove postsinaptičkih nabo- prognozi bolesti, njenom toku i odgovoru na terapiju. Na
ra, a što je od presudnog značaja za efikasnu neuromišićnu taj način određivanje tačnog profila autoantitela kod sva-
transmisiju 11, 12 . Ova forma SAMG se značajno patogenetski i kog pacijenta sa SAMG ne poboljšava samo dijagnostiku
klinički razlikuje od „klasične“ AChR-pozitivne SAMG. S obzi- bolesti i diferencijalnu dijagnozu u odnosu na druga slična
rom na to da su kod MuSK MG predominantna IgG4 antitela oboljenja, već može obezbediti i značajno efikasniji, perso-
koja su monovalentna, za razliku od dvovalentnih anti-AChR nalizovani terapijski pristup svakom obolelom, a samim tim
antitela, ona ne aktiviraju komplement, niti dovode do cross i poboljšati prognozu i kvalitet života ovih pacijenata. Ge-
linking vezivanja MuSK receptora sa povećanjem njihove de- neralno, kada se kod pacijenta postavi dijagnoza SAMG, cilj
gradacije u lizozomima . Ipak, dokazano je da su ova anti- je da se što pre uspostavi kontrola simptoma SAMG, kao i
13
tela patogena, jer je zapaženo da njihov titar jasno korelira da se u narednom periodu indukuje remisija ili minimalne
sa težinom kliničke slike SAMG 14, 15 , kao i uspešnom indukci- manifestacije bolesti.
jom eksperimentalne autoimune mijastenije gravis (EAMG) Ublažavanje simptoma SAMG se postiže primenom in-
injekcijom čistog IgG4 u eksperimentalne životinje . Smatra hibitora acetil-holinesteraze, čiji je predstavnik piridostig-
16
se da ova antitela ostvaruju svoj patogenetski efekat direkt- min-bromid (mestinon). Princip delovanja ovog leka je blo-
no, putem oštećenja agrin-MuSK-rapsin-AChR kaskade. Ulo- kada enzima acetil-holinesteraze, čime se smanjuje hidroliza
ga T limfocita, kao ni triger faktora za produkciju anti-MuSK acetilholina na nivou neuromišićnog spoja, a samim tim i po-
antitela nisu dovoljno poznati, iako se pretpostavlja da po- većava njegova količina i mogućnost da dođe do aktivacije
stoji uticaj Th2 citokina, a pokazano je povećanje Th1 i Th17 većeg broja preostalih nAChR na oštećenoj postsinaptičkoj
citokina. U pogledu B ćelijske patologije, kod MuSK MG po- membrani mišića 18, 19 . Uobičajene doze piridostigmin-bromi-
kazana je povećana koncentracija B ćelijskog aktivirajućeg da su 180 do 240 mg dnevno, iako ima pacijenata kojima su
faktora (BAFF), kao i sniženje broja interleukin-10 produku- potrebne i veće doze, čak i do 480 mg leka dnevno 19, 20 . Ovom
jućih regulatornih B ćelija. U patogenezi ove forme SAMG terapijom se po pravilu započinje lečenje svih pacijenata sa
smatra se da timus nema značajnu ulogu. SAMG, međutim ona je retko i dovoljna za punu kontrolu
I konačno, kod svega 1–2% pacijenata prisutna su antite- simptoma bolesti, posebno ne u dužem vremenskom peri-
la na low density lipoprotein receptor related protein 4 (LRP4), odu. Antiholinesterazna terapija se generalno veoma dobro
iako ova antitela mogu biti prisutna i kod AChR i kod MuSK podnosi, izuzev u slučaju MuSK pozitivne SAMG, gde jedan
pozitivne SAMG. Anti-LRP4 antitela su predominantno kom- broj pacijenata ne pokazuje poboljšanje, a njih oko 30% ima
plement-aktivirajuća, IgG 1 klase, i ona oštećuju agrin-uzro- i preosetljivost na uobičajene doze mestinona (fascikulaci-
kovano „klasterisanje“ nAChR . je, grčevi...). Inače, antiholinesterazna terapija ima blage
17
46 DOI: 10.5937/Galmed2202044L
